Przyszłość leczenia chorych na hemofilię

David Lillicrap, M.D. FRCP(C)
Profesor Wydziału Patologii i Medycyny
Dyrektor Regionalnego Programu Hemofilii
Queen’s University, Kingston, Kanada

Czy leczenie chorych na hemofilię będzie bezpieczniejsze i skuteczniejsze w przyszłości ?
Czy leczenie chorych na hemofilię zawsze będzie wymagało zastrzyków ?
Czy hemofilia może być wyleczona ?
Jeśli terapia genowa zostanie zastosowana, to jak będzie przebiegało leczenie pacjentów?

Czy leczenie chorych na hemofilię będzie bezpieczniejsze i skuteczniejsze w przyszłości ?

Należy uzmysłowić sobie, że obecne metody leczenia hemofilii są bardzo skuteczne i bardzo bezpieczne. Z pewnością w ciągu ostatnich 50 lat dokonał się niewyobrażalny postęp. Bez wątpienia naukowcy będą poszukiwać jeszcze lepszych metod.
Pierwszym polem, na którym oczekujemy zmian, są zupełnie nowe czynniki krzepnięcia oparte o techniki rekombinacji (Źródłem czynników krzepnięcia nie jest w tym przypadku krew, lecz hodowle tkankowe. Są to czynniki, które są produkowane w oparciu o techniki biotechnologii)
W istniejących opracowaniach naukowych wskazuje się na możliwość zmiany budowy czynników krzepnięcia.
Rozważa się zarówno niewielkie jak i bardzo poważne zmiany, dzięki którym dla leczenia hemofilii możemy otrzymać białka znacznie lepsze od naturalnych. Opisywany proces zmian określa się modyfikacją czynników krzepnięcia.

Wprowadzane zmiany mogą przyjąć kilka wariantów:

• Czynnik Refacto TM, obecnie stosowany w leczeniu chorych został pozbawiony środkowego odcinka molekuły. Przyniosło to zmniejszenie rozmiarów czynnika VIII i umożliwiło jego łatwiejszą produkcję. Zmiana nie wpłynęła na sposób w jaki czynnik zatrzymuje krwawienie.
  
• Innym przykładem modyfikacji jest całkiem nowa molekuła czynnika VIII, której czas półtrwania w organizmie jest znacznie dłuższy. Innymi słowy, wydłużono jej czas usuwania z organizmu. Ten nowy rodzaj czynnika VIII utrzymuje się dłużej we krwi, a to wpływa na częstość jego podawania.
  
• Kolejny przykład to odmiana czynnika VIII, którego budowa niesie mniejsze zagrożenie reakcją układu immunologicznego. Nie wywołuje w leczeniu chorych na hemofilię najtrudniejszych komplikacji, jakimi są przeciwciała zwane inaczej inhibitorami.
  

Te i inne modyfikacje czynników krzepnięcia wymagają długotrwałych badań laboratoryjnych, w których najpierw uczestniczą zwierzęta laboratoryjne, na ogół chore na hemofilię psy i myszy, a później rozpocznają się testy kliniczne na ludziach.
Kiedy mówimy o bezpieczeństwie należy pamiętać, że obecnie produkowane czynniki rekombinowane charakteryzują się bardzo, bardzo i jeszcze raz bardzo wysokim stopniem bezpieczeństwa.
Nigdy nie zanotowano przypadku, żeby stały się przyczyną jakiejkolwiek choroby. Niewątpliwie, aby tego dowieść potrzeba wielu lat stosowania i leczenia tysięcy pacjentów.
Niemniej, pomimo bardzo wysokiego stopnia bezpieczeństwa naukowcy pracują nad dalszymi zmianami, chociaż właściwie są to tylko teoretyczne udoskonalenia, które nie wnoszą nic do klinicznie udowodnionych wyników stosowanego leczenia.
Wiele z wprowadzanych zmian ma na celu poprawę stopnia czystości i eliminuje podczas procesu produkcji takie dodatki, jak ludzkie albuminy.

Czy leczenie chorych na hemofilię zawsze będzie wymagało zastrzyków ?

Czynniki krzepnięcia, których brakuje chorym na hemofilię to stosunkowo nietrwałe proteiny, które są również bardzo niestabilne poza krwiobiegiem. Stanowi to przyczynę, dla której obecnie stosowana terapia wymaga podawania czynników bezpośrednio do krwioobiegu leczonego pacjenta.
Nowe drogi, jakimi można będzie podawać czynniki krzepnięcia są obecnie przedmiotem badań naukowych.
Rozważa się możliwość wdychania leków, podobnie jak ma to miejsce u chorych na astmę. W tym modelu wdychane białko jest gwałtownie wchłaniane do krwioobiegu za pośrednictwem małych naczyń krwionośnych w płucach.
Inna droga stałego dostarczania czynnika, która jest rozważana to specjalne tabletki lub może syrop. Najtrudniejszym problemem, jaki należy w tym przypadku rozważyć jest przejście przez żołądek i górny odcinek jelit, bez uszkodzenia proteiny czynnika VIII. To bardzo trudny problem.
Opisane sposoby podawania czynnika są przedmiotem badań i nie należy oczekiwać w tym wypadku szybkiego przełomu.

Czy hemofilia może być wyleczona ?

W ostatniej dekadzie dwudziestego wieku rozpoczęto rozwój technik leczenia, które określamy terapią genową. Hemofilia jest jednym z głównych kandydatów do leczenie za pomocą tej nowoczesnej metody. Owocna długoterminowa terapia mogłaby wyleczyć hemofilię!
Idea, o którą opiera się terapia genowa jest bardzo prosta. Przyczyną hemofilii jest nieprawidłowy gen kodujący produkcję czynnika krzepnięcia. Przedmiotem terapii genowej jest dostarczenie prawidłowej kopii genu czynnika krzepnięcia do organizmu pacjenta. Niestety w praktyce nie jest to takie proste.
W czasie, gdy tekst był przygotowywany, zostały ukończone trzy próby kliniczne z udziałem pacjentów chorych na hemofilię. Celem prób w obecnej fazie badań klinicznych jest przetestowanie bezpieczeństwa tej metody, a nie jej skuteczności. Wspomniane trzy próby ukończono bez zauważalnych efektów ubocznych. Dwie z nich wykorzystywały specjalnie przygotowane wirusy poprzez ich "sparaliżowanie", które posłużyły do przeniesienia genu czynnika krzepnięcia.
W jednej z nich przeniesiono gen czynnika VIII, w drugiej IX. W trzeciej posłużono się elektrycznością dla wprowadzenia prawidłowych genów do komórek wyizolowanych poza organizmem pacjenta. W ten sposób przygotowane komórki zawierające prawidłowe kopie genów czynników krzepnięcia, zostały wprowadzone do organizmu pacjenta (obszar brzucha) w celu ich namnożenia.
Zakończenie powodzeniem wstępnych testów klinicznych może być sygnałem, że prawdopodobnie w ciągu najbliższych pięciu lat otrzymamy skuteczną terapię genową hemofilii. Dotyczy to zwłaszcza hemofilii B i związane jest z wielkością czynnika krzepnięcia oraz innymi uwarunkowaniami, które czynią postęp w leczeniu hemofilii B łatwiejszym.

Jeśli terapia genowa zostanie zastosowana, to jak będzie przebiegało leczenie pacjentów?

Na obecnym etapie prac odpowiedź na to pytanie jest bardzo trudna. Kiedy piszę te słowa rozważanych jest przynajmniej kilka różnych strategii. Każda z nich może zakończyć się sukcesem.
Być może ta pierwsza będzie opierała się na wstrzykiwaniu "sparaliżowanych" wirusów, które będą przenosić materiał genetyczny związany z czynnikiem krzepnięcia do komórek osoby chorej na hemofilię. Zmienione wirusy są wykorzystywane do przenoszenia genów do komórek ludzkich i zwierzęcych od bardzo dawna.
Badacze rozwinęli bardzo sprawne metody prowadzące do pozytywnych rezultatów. Zanim dojdzie do transferu, wirusy są zmieniane genetycznie, tak aby nie mogły powielać się i nie powodowały chorób, kiedy trafią do organizmu. Zmiany te nie wpływają na możliwości przenoszenia genu.
Gdzie i jak mają dotrzeć, na to nadal nie ma jasnej odpowiedzi. Podczas badań, które toczą się już od dość dawna, uzyskano zachęcające rezultaty. Stało się to po wprowadzeniu zmodyfikowanych wirusów zarówno do mięsni jak i do krwioobiegu.
Wirus dostarczony do komórek osoby chorej na hemofilię przekazuje gen czynnika krzepnięcia do części komórki określanej jako jądro komórkowe i za jego pośrednictwem rozpoczyna produkcję prawidłowego białka krzepnięcia.
Cały czas rośnie rzesza myszy i psów chorych na hemofilię, które wyleczono na okres do dwu lat. Wyzwaniem, jakie stoi przed naukowcami jest przeniesienie tych bardzo zachęcających rezultatów na efektywną terapię choroby u ludzi.
Na razie terapia genowa nie przywraca pełnej krzepliwości krwi, ale nie jest wykluczone, że tak się stanie.
Zmiana poziomu krzepnięcia z 1 procenta na 2 czy 5 procent to wielka zmiana w życiu chorych. Pacjenci z ciężką postacią mogliby mieć postać umiarkowaną.
W genetyce dokonuje się bardzo szybki postęp. Trudno przewidzieć ile czasu zajmie opracowanie bardzo efektywnej terapii.
Rozważając zagadnienie teoretycznie należy oczekiwać, że opracowywane metody przyniosą długotrwałe leczenie chorych.

Wnioski:

Diagnostyka i leczenie hemofilii zmieniło się w niezwykły sposób w ciągu ostatnich pięćdziesięciu lat.
Teraz na początku nowego milenium postęp jest gwałtowniejszy niż w ciągu pięćdziesięciu minionych lat. Patrząc realistycznie na to, co przynoszą ostatnie odkrycia w genetyce i biotechnologii, możemy spodziewać się długoterminowej efektywnej terapii hemofilii.

tłum. B.G.

Na podstawie materiałów ze strony: www.hemophilia.ca

Wersja pdf do pobrania