Współczesne rodki farmaceutyczne w walce z SM

Stwardnienie rozsiane: uaktualnienie
B.G.W. Arnason, M.D. i W.J. Wojcik M.D.,Ph.D. z
Progress in Neurology, vol. 2, N.4, Grudzien 2000
Skrócone tłumaczenie opracowała:
Joanna Woyciechowska M.D., Ph. D., Neurology.

Immunoterapia profilaktyczna

Udokumentowano trzy grupy leków zmniejszających czestość rzutów SM. Pierwsza kategoria to interferon beta (IFB) , którego trzy preparaty przynoszą korzyść.
Są to IFN beta-1b (Betaseron) i dwa IFN beta -1a (Avonex i Rebif). Druga kategoria to glatiramer (Copaxone) wysoce przypadkowy kopolymer czterech aminokwasów. Trzecia to mitoxantrone (Novantrone) lek przeciwrakowy. W dodatku są dowody sugerujące, że leczenie dożylną immunoglobuliną G (IVIg) może być korzystna w SM.

BETASERON (IFN beta-1b)

Betaseron wprowadzony w 1993 roku, jest rekombinowany w bakterii E. coli. Jego struktura jest lekko
zmodyfikowana w porównaniu z naturalną cząsteczką interferonu beta i ponadto nie jest on glikolizowany tak jak naturalny IFN.

Z przeprowadzonych kontrolowanych prób, jednej u pacjentów z rzutami i remisjami (RR) i dwóch u chorych z postacią powoli postępującą (PP) wynika, ze IFN beta 1-b zmniejsza częstość rzutów około 30% przez okres pięciu lat. Częstość silnych ataków zmalała do 50% Postęp niesprawności był zmniejszony ale bez statystycznej różnicy w porównaniu z grupą placebo.
Dane z MRI dały porównywalne rezultaty z 70-85% zmniejszenia nowych zmian wskazujących na aktywność choroby jak też mniejszą akumulację wszystkich zmian. Im większa dawka była podana tym większy był efekt.

Dawką jest 8 jednostek miedzy narodowych (j.m.) podawana podskórnie co drugi dzien. Objawy uboczne ogólne są częste od początku leczenia w postaci objawów grypowych, dreszczy, pocenia, bólu mięśni.
Przychodzą one w 3-4 godziny od podania leku i trwają 3 do 4 godzin. Zwykle po miesiącu te objawy znikają, ale nie zawsze. Mogą być one zmniejszone przez podanie zmniejszonej początkowej dawki 2-4 jm przez pierwsze dwa tygodnie a stopniowe zwiększanie jej do 8 jm.
Wielu pacjentów woli wziąć lek wieczorem i przespać te ogólne objawy. Piramidon wzięty w dawce 325 do 650 mg w czasie zastrzyku zmniejsza te objawy. Ibuprofen też je zmniejsza, ale zagadkowo zwiększa objawy skórne.
Młodsi pacjenci maja większa reakcję ogólną i podobnie osoby mniejsze jako że mniejsza jest ich waga ciała na ta sama dawkę leku.

Czerwone plamy w miejscu wstrzyknięcia występują u 2/3 pacjentów. Mogą one trwać przez okres 2-3 tygodni w każdym miejscu i mieć średnicę kilku centymetrów. Histologicznie powstają one z powodu nacieków limfocytarnych, głównie limfocytów CD8. Nacieki powstają w ciągu 18 godzin , wzrastają przez tydzień, są obecne w 2-gim tygodniu. Są tam też makrofagi i komórki podstawowe naskórka, które stymulowane przez CD8 produkują tlenek azotu potężny rozszerzacz naczyń. Im głębsze wkłucie tym mniejsze zaczerwienienie.

Około 3,5% pacjentów ma objawy martwicze skóry. Są one zwykle pojedyncze i pojawić się mogą po długim okresie leczenia. Rzadko jest ich wiele i wtedy leczenie należy przerwać.

Betaseron może obniżyć ilość białych krwinek, płytek krwi i hematokryt oraz podwyższyć enzymy wątrobowe, chociaż objawy zaburzenia funkcji wątroby są rzadkie. Dawka powinna być zmniejszona, jeśli białe krwinki spadną poniżej 3000 albo płytki poniżej 100 000 lub próby wątrobowe wzrosną pięciokrotnie do normy. Jeżeli testy w ciągu pierwszych 6 miesięcy są normalne zwykle takie zostają. U niektórych kobiet powstają zaburzenia miesiączkowania i notowane były spontaniczne poronienia. Lek nie powinien być podawany w okresie ciaży, ale jej planowanie nie jest przeciwwskazaniem do IFN.

Mechanizm działania nie jest znany. Interferony hamują replikację wirusów, ale to prawdopodobnie nie jest mechanizmem jego działania w SM. Zakażenia u osób leczonych IFNem występowały tak samo jak u osób dostających placebo. INFony są cytokininami wiec modulują układ immunologiczny. U chorych z SM występują liczne zaburzenia tego układu i IFN beta koryguje je. IFN beta chociaż nie natychmiast, to zmniejsza występowanie antygenu tkankowego HLA-DR na krążących komórkach, który typowo jest obecny w SM. W aktywnym SM funkcja regulacyjna limfocytow CD8 jest obniżona i IFNbeta częściowo odwraca ten defekt.
Interferony gamma mogą prowokować rzuty SM i IFNbeta zmniejsza produkcje IFN gamma. Te oba interferony maja swoje osobne charakterystyki i zupełnie odrebne funkcje w organizmie mimo tego, że oba są interferonami. To co nie jest jasne niestety, to czy którekolwiek z wyżej wymienionych działań betaseronu ma cokolwiek wspólnego z jego efektem terapeutycznym.

Avonex, jest rekombinowanym preparatem, zawierającym naturalna sekwencje IFNbeta ( chociaż brak mu początkowego aminokwasu metioniny) i w przeciwieństwie do Betaseronu jest glikolizowany. Produkowany jest w komórkach jajnika chomika.

Znane są dwie próby z Avonexem w RRSM(rzuty-remisje) i obecnie przeprowadzana jest próba z WPSM( wtórnie -postępująca) z dawka 12 i 6 jednostek miedzy narodowych tygodniowo.

Pierwsza próba była u chorych z ustalonym, ale łagodnym SM. Avonex zmniejszał częstość rzutów o 10% w pierwszym roku i o 18% w okresie dwóch lat. 85 chorych z początkowej liczby 158 ukończyło dwuletnia próbę.
Końcowa częstość rzutów była zmniejszona o 33%. Chorzy leczeni Avonexem mieli obliczeniowo znamiennie mniejszy stopień niesprawności niż grupa placebo. Badanie MRI wykazało 35% mniej dodatnich zmian przy użyciu kontrastu z gadolinium po roku i 52% mniej po dwóch latach leczenia. Statystyczne obliczenia obarczenia choroba były znamiennie różne w tych grupach po roku leczenia ale po dwóch latach już tej różnicy nie było.

W drugiej próbie u nowo diagnozowanych chorych z pierwszym rzutem liczono czas do następnego rzutu. W grupie leczonej po trzech latach kumulowane prawdopodobieństwo rzutu było 35% a w grupie placebo 50% czyli zmniejszenie 30%. Zmiany w gadolinium MRI tez były mniejsze o 50%.

Avonex jest podawany 6 jednostek domięśniowo co tydzień. Nie ma objawów skórnych. Objawy grypopodobne są jak u chorych leczonych betaseronem, ale rzadziej bo wstrzyknięcia są rzadsze, ale mogą trwać bardzo długo. Zmiany we krwi są niewielkie.

REBIF (IFN beta 1a)

Rebif prawdopodobnie jest identyczny do Avonexu, był badany w dwóch dawkach 6 i 12 jednostek podskórnie 3 razy w tygodniu przez dwa lata u chorych z RRSM. Podskórne i domięśniowe wstrzyknięcia dają porównywalne rezultaty. Podawany 3 razy w tygodniu dawał rezultaty bardziej trwałe niż dawany raz w tygodniu. Droga podskórna jest łatwiejsza dla pacjenta.

Obie dawki rebifu zmniejszały częstość rzutów do 29% przy 6 jm i o 32% przy 12 jm w porównaniu z placebo. Przy większej dawce redukcja większych rzutów urastała do 37,5%. Czas postępu niesprawności o jeden stopień w skali Kurtzke był 18,2 w porównaniu z grupa placebo 11,8 miesięcy, a u chorych leczonych większa dawką 12 jm 21 miesięcy. Ilość zmian w MRI zmniejszała się znamiennie o -1.2% przy dawce 6jm i -3.8% przy dawce 12jm w porównaniu z placebo +10.9% pogorszenia po dwóch latach leczenia. Aktywność choroby według gadolinium MRI była znamiennie zmniejszona o 81% przy 6jm i o 87% dla grupy leczonej 12jm. Efekt większej dawki był tylko nieznacznie większy niż dawki mniejszej.
Rezultaty prób z Betaseron i z Rebif są podobne i wykazały co te interferony maksymalnie mogą zdziałać. Rezultaty podawania Rebifu raz w tygodniu były gorsze, niż podawanie trzy razy tygodniowo.

Rebif podawany raz w tygodniu pacjentom w czasie pierwszego rzutu opóźniał wystąpienie następnego rzutu podobnie jak to robi Avonex. Podjęto próbę podawania Rebif 12 jm trzy razy w tygodniu pacjentom z wtórnie postępującą postacią SM. Rezultaty były podobne jak w USA z Betaseronem. Były znaczne poprawy obrazu MRI ale nie było wpływu na postęp niesprawności.

Komentarz: Zebrane razem różne próby z interferonem beta w SM pozwalają na wniosek, ze IFN zmniejsza ilość i ciężkość rzutów w RRSM. Jest sugestia, że ten efekt jest większy jeśli lek jest podany wcześniej w przebiegu choroby, niż później kiedy deficyt jest już obecny. W postaci postępującej efekt jest minimalny, lub żaden jeśli chodzi o chód. Jest jednak sugestia, że leczenie opóźnia przejście z formy RR do formy postępującej. Biorąc pod uwagę posępny (gloomy) widok na przyszłość chorego z SM interwencja lecznicza powinna nastąpić jak najszybciej.

Trudno jest porównywać różne próby, ale wydaje się, że większa dawka jest bardziej efektywna ale za cenę większych objawów ubocznych. Obecnie prowadzone liczne próby nie przynoszą satysfakcji nawet z najbardziej potężnymi formami IFN beta.

Porażka związana z niemożnością zatrzymania niesprawności w postaci wtórnie postępującej jest większym rozczarowaniem i zmusił do szukania wytłumaczenia jaki mechanizm jest odpowiedzialny za
pogarszanie w tej postaci SM. Z tego powodu IFN beta dla WPSM uznano za całkowite niepowodzenie (total failures). Z tego powodu trudno leczyć chorego dla poprawy jego wyniku MRI wyłącznie i dlatego entuzjazm pacjentów jak tez niektórych neurologów wygasł.

OCTAN GLATIRAMERU. (COPAXONE)

Copaxone, polymer polypeptydów przypadkowo syntetyzowanych z puli czterech aminokwasów (AA) L- kwasu glutaminowego, L-alaniny, L-lizyny i L-tyrozyny. Maja one odczyn zasadowy. Nie można mieć
identycznej mieszaniny tych amonikwasów, więc każda pula jest inna i w innej dawce każdego AA.

Copaxone, nosił nazwę Copolymer I, jest podawany w dawce 29mg podskórnie, codziennie. Powstają tylko niewielkie odczyny skórne w postaci małego zaczerwienienia, pieczenia i obrzęku. W czasie prób 155 chorych miało niepokojące objawy trwające około pół godziny w postaci zaczerwienienia twarzy i ściskania w klatce piersiowej, czasem z częstoskurczem serca, niepokojem i dusznością. Niekiedy te objawy występowały tylko jeden raz i bez stałych skutków.
Glatimar zatwierdzono w USA w 1996.

29% zmniejszenia częstości rzutów obserwowano podczas dwuletniej próby a po dodatkowym pół roku 32%. W przypadkach bardzo łagodnej choroby do 33%. To sugerowało rozpoczęcie leczenia jak najwcześniej. Stwierdzono nawet wpływ na niesprawność, ale metody obliczeniowe budziły zastrzeżenia. MRI nie wykazywał znamiennych różnic miedzy grupa leczona i kontrolna.
Dopiero w następnej próbie obserwowano 35% zmniejszenia nieprawidłowego MRI z gadolinium w porównaniu z grupą placebo i rzuty były mniej częste o 33%. Uderzające było to że w pierwszym okresie leczenia przez pierwsze cztery miesiące nie obserwowano żadnej poprawy. Copaxone nie był pomocny w postaci WPSM.

Mechanizm leczniczy Copaxonu nie jest znany, ale jest on immunomodulujacy. Przypadkowe wiązanie Copaxone do cząsteczek tkankowych HLA klasy II może być związane z zapobieganiem połączenia z innymi antygenami mielino podobnymi i w ten sposób zapobiegania ich prezentacji komórkom limfocytowym T. Aktywacja Copaxone- specyficznych komórek supressorowych T może w wyniku prowadzić do zmniejszenia ataku na mielinę komórek T efektorów. Taki jest proponowany mechanizm działania Copaxonu. Copaxone reaguje krzyżowo z białkiem zasadowym mieliny i aktywuje supresory T.

Chorzy leczeni Copaxonem mają przeciwciała przeciw niemu i ci chorzy mają najlepsze wyniki lecznicze, obserwowane nie od razu a po okresie kilkumiesięcznego leczenia. Nie ma większej poprawy w MRI, ale nie ma tez korelacji miedzy choroba i obrazem MRI. Dlaczego dawka 20mg codziennie nie jest wiadomo.

Mitoxantrone blokuje syntezę DNA wprowadzając krzyżowe powiązania między wiązaniami DNA. Również wiąże się on z mesengerem RNA i utrudnia syntezę RNA w komórkach nie dzielących się. Ten czynnik ma zabójcze działanie na komórki zarówno dzielące się jak i nie dzielące.
W USA mitoxantrone jest zatwierdzony do leczenia bólu w zaawansowanych i opornych na leczenie hormonalne stanach raka prostaty i w leczeniu ostrej białaczki.. Ostatnio został zatwierdzony do leczenia WPSM.

Mitoxantrone ma działanie immunomodulujace. Hamuje odporność humoralna, zmniejsza ilość komórek T, i odnawia uszkodzoną działalność komórek supresorow T. Działa również na komórki B i na monocyty. Jego objawy uboczne są mniejsze niż wszystkich innych leków przeciwrakowych. Objawy te to nudności i wymioty, brak miesiączkowania u kobiet, łysienie, zapalenie śluzówek w tym śluzówek jamy ustnej. Rzadko może być też odwracalna anemia lub leukopenia.

Bez przesady, jest ryzyko uszkodzenia mięśnia serca jeśli dawka całościowa przekroczy 160mg/m2. Nieodwracalna niewydolność mięśnia sercowego była dokumentowana u chorych z rakiem otrzymujących ten lek. Nawet w mniejszych dawkach notowano zmniejszoną funkcje lewej komory serca.

Mitoxantrone hamuje doświadczalne zapalenie mózgu u zwierząt i hamuje rozpad mieliny w badaniach laboratoryjnych. Mitoxantrone nie przechodzi przez barierę krew mózg. Całkowity jego efekt leczniczy na komórki immunologiczne monocyty, makrofagi i komórki B musi mieć miejsce na obwodzie zanim one wejdą do Ośrodkowego Układu Nerwowego. Zastosowanie jest proste. Skoro mitoxantrone zmniejsza stopień niesprawności w WPSM, to makrofagi w OUN muszą być zniszczone poprzednio na obwodzie.

Dr Gonsette wprowadził ten lek do leczenia SM i zauważył, że Mitoxantrone powoduje zmniejszenie białych ciałek krwi a zwłaszcza komórek B i komórek dodatnich dla antygenów tkankowych HLA-DR+, głównie monocytów. W badaniach Dr Gonsette roczna liczba zaostrzeń spadła z 1.2 do 0.16.
W podwójnie ślepych próbach pacjenci z RRSM otrzymywali 8mg/m2 mitoxantronu raz w miesiącu przez okres jednego roku. Średnia ilość rzutów w okresie dwóch lat była 0.89 w porównaniu z grupą placebo 2.62, czyli spadek o 70%.

W kolejnej próbie robiono miesięczne badania MRI z gadolinium dla oceny efektywności gadolinium w okresie półrocznym u chorych z bardzo gwałtownie postępującym, zaawansowanym SM. 21 pacjentów otrzymywało 20mg mitoxantrone oraz 1 gram solumedrol dożylnie co miesiąc. 21 osób kontrolnych otrzymywało tylko solumedrol. Po okresie 6 miesięcy leczenia w grupie leczonej pozytywnych zmian MRI z kontrastem gadolinium było 1.4 w porównaniu z 3.1 w grupie wyłącznie na solumedrolu. Ten pozytywny efekt był obserwowany już po pierwszym miesiącu leczenia.
Stopień niesprawności poprawił się u 12 leczonych w porównaniu z tylko 3 kontrolnymi osobami. W grupie leczonej było tylko 7 rzutów i 31 w grupie kontrolnej.

Ta próba wykazała szybką poprawę zarówno kliniczna jak i w MRI u chorych z bardzo aktywną chorobą. W związku z tak gwałtownym działaniem, na podstawie tej próby, uznano mitoxantrone jako ratunek, kiedy choroba musi być szybko zatrzymana. Nieznane są dane dotyczące bezpieczeństwa z tej próby.

Trzecia próba z aktywna choroba objęła 194 chorych z RRMS lub WPSM. Podawano dwie różne dawki 12mg/m1 i 5mg/m2 co trzy miesiące przez okres dwóch lat.
Kontrolni pacjenci dostawali jako placebo Błękit metylenowy, który też sprawia, że mocz nabiera koloru niebieskiego. Tylko wyższa dawka 12mg/m2 statystycznie zmniejszyła stopień niesprawności i zmniejszyła czas przejścia odcinka kontrolnego do 0.33 - dla porównania grupa placebo 0.77. Ilość pacjentów, która pogarszała się mimo leczenia co najmniej przez 3 miesiące pozostawała 8% a w grupie placebo ta liczba była 22%. W ocenie subiektywnej u leczonych rzutów było 0.4 i 1.2 w grupie placebo.

Mitoxantrone jest jedynym lekiem, który wykazał korzystny wpływ na przebieg WPSM aczkolwiek liczby statystyczne były mniej imponujące, niż się spodziewano. W bardzo aktywnym przebiegu SM z rzutami efekt jest niezwykle pozytywny. Niemniej lek ten ma swoje ograniczenia. Jeśli dawka całkowita przekroczy 160mg/m2 jest wtedy ryzyko śmiertelnego zatrucia mięśnia sercowego. Nawet w mniejszych dawkach następuje niewielkie zmniejszenie energii wyrzutowej serca.. To może być istotne w leczeniu przez lata.
Ten lek stal się wyjściem w krótkotrwałym leczeniu długo trwającej choroby. ( an option as a short treatment in a long-term disease). Lek ten powinien być używany dla gwałtownie przebiegającej choroby rzutami jako preludium do wprowadzenia terapii immunomodulujacej. W WPSM chorobie gdzie katastrofa wydaje się nieunikniona celem powinno być zachowanie dodatkowego roku czy dwóch dla produktywnego życia.
Nie zapominajmy, że ten jeden lub dwa lata mogą być słodkie. ( can be sweet).

Dożylna Immunoglobulina

Poprzez lata były notowane anegdotyczne doniesienia o powtarzanych kuracjach dożylnych immunoglobulina (IV IgG), które wydają się mieć korzystny efekt w SM. Ostatnio były wykonane trzy próby kontrolowane.

W Austrii 75 pacjentów z RRSM otrzymywało co miesiąc dawkę IVIgG od 0.15 - 0.2 g/kg wagi ciała przez okres dwóch lat i 73 otrzymywało sól fizjologiczną jako placebo. Obserwowano skromny ale znamienny efekt na stopień niesprawności jak tez zmniejszenie ilości rzutów o 59%. Nie robiono badań MRI. Nie było objawów ubocznych.

W następnej małej próbie 20 chorych na SM w Izraelu podawano IVIgG 0.4g/kg przez 5 dni a potem 0.4g/kg co drugi miesiąc przez dwa lata. Rzuty były 1.85 na początku leczenia, 0.75 pod koniec pierwszego roku i 0.42 pod koniec dwóch lat leczenia. W grupie placebo te liczby wynosiły odpowiednio 1.55, 1.8 i 1.42 po dwóch latach. Była też niewielka poprawa w stopniu niesprawnowści, ale MRI nie wykazywał poprawy w porównaniu z grupą placebo. Leczenie było dobrze tolerowane.

W Danii leczono 26 chorych z RRSM lub z WPSM ale też z rzutami. Pacjenci otrzymywali IVIgG 1g/kg lub placebo przez dwa dni, powtarzane co miesiąc przez przez 6 miesięcy. MRI z gadolinium wykazało
zmniejszenie zmian o 60% a ilość rzutów o 42% w grupie leczonej. Ta ostatnia liczba nie miała znamienności statystycznej. 56% miało raz lub częściej niemiłe objawy uboczne jak bóle głowy, wysypka, egzema rąk i stop. Nowe próby są w toku.

Te poprzednie próby są zachęcające. Wszystkie wykazały korzystny wpływ leczenia IVIgG. Nie wiadomo jaka dawka jest najlepsza i miejmy nadzieje, że obecne próby dadzą odpowiedź na to pytanie. Wydaje się, ze będzie to dawka mniejsza, niż wymagana w innych chorobach z autoimmunizacji. Miejmy też nadzieję, że objawy uboczne w Danii były spowodowane wysoką dawką albo poszczególnym preparatem. Próby w Izraelu i w Austrii były bez tych objawów ubocznych a schemat leczenia raz czy dwa razy w miesiącu może być atrakcyjny dla chorych z SM. Potrzeba więcej danych. Cala sprawa rozbija się też o koszt.