Joanna Woyciechowska M.D., Ph. D., Neurology.
Lipiec 2000

Stwardnienie rozsiane i związany z nim dylemat

Po dziesięciu latach pracy w Polsce, przerażona losem około 30 tysięcy chorych na Stwardnienie Rozsiane ( Sclerosis Multiplex) SM w 1975 roku wyjechałam do Stanów Zjednoczonych. Już jako specjalista drugiego stopnia z neurologii i z doktoratem z neuroimmunologii chciałam wiedzieć dużo więcej o tej chorobie. Przez pięć lat studiowałam ja w Narodowych Instytutach Zdrowia ( NIH) . Od 1987 prowadziłam przez dziewięć lat miedzy dyscyplinarny program dla chorych na SM w Duluth, stan Minnesota.
Był to jeden z pierwszych dwudziestu ośrodków, gdzie chorzy mogli uczestniczyć w loterii , tak w loterii, po interferon beta 1 b.

Dziesięć lat temu w 1990 roku, Polska stała się członkiem Międzynarodowej Federacji Towarzystw SM i dzięki tej Federacji połączywszy istniejące poprzednio lokalne Koła SM mogła utworzyć Polskie Towarzystwo Stwardnienia Rozsianego (PTSR). Los indywidualnego chorego na SM nie zmienił się znacznie, oprócz niewielkich możliwości na rehabilitację. Polska ma unikalny w świecie, doskonały Krajowy ośrodek Rehabilitacji dla chorych na SM, gdzie 52 osoby mogą być rehabilitowane w tym samym czasie. Do niedawna Ministerstwo Zdrowia nie uznawało SM za chorobę chroniczną. Był to oczywisty okres dyskryminacji i trudności finansowych. Dopiero w czerwcu 2000 na skutek masowej akcji prowadzonej w ciągu całego roku, przez młodych intelektualistów, zapalonych komputerowców i chorych na SM, ta choroba została wpisana na tzw listę chorób przewlekłych. To wcale nie zmieniło sytuacji finansowej tych chorych w porównaniu z innymi przewlekłymi chorobami.

Powyżej opisana walka i pseudozwyciestwo było monitorowane na stronach internetu: cis.art.pl/PODWORKO/SM z linkami do stron "Słabo Mocni" oraz PTSR. Najważniejsze z informacji jakie każdy może znaleźć na tych stronach to proste dane liczbowe. Renta chorego wynosi około 800 złotych na miesiąc. ceny w Polsce są niższe, ale niewiele niższe, niż np. w Stanach Zjednoczonych.
W tej scenerii, obecnie około 60 tysięcy osób z SM staje przed obrazem malowanym przez firmy produkujące trzy podstawowe leki mające modulować przebieg SM, interferony i glatimar, zwane tez ABC. Chorzy czytają i słyszą, że taki lek należy zacząć natychmiast po rozpoznaniu choroby i brać bez końca. Jakie są pacjentów oczekiwania związane z tym leczeniem to jest dodatkowy problem. Niektórzy wiedzą, że jest to "ratunek dla ich życia".

Znaczenie takiego artykułu jak " Nieprawidłowe diagnozowanie SM i beta -interferon" (1) powinno dla Polski mięć zwielokrotnione znaczenie. W Polsce potrzebny jest czas, aby dotrzeć do neurologa. Aby otrzymać diagnozę a zwłaszcza prawidłową diagnozę, potrzebny jest bardzo długi czas. Jeżeli objawy są łagodne, chory nie jest leczony wcale. Nawet steroidy są " zostawiane na później, na cięższe rzuty".
Zacząć leczenie interferonem i to zaraz po postawieniu diagnozy, jest mało realne dla przeciętnego pacjenta. W Polsce przeciętny obywatel nie może nawet marzyć o 10 tysiącach dolarów na rok. Kontynuować raz zaczęte leczenie wymaga dalszej stałej walki o fundusze. Pacjenci organizują prywatne akcje zdobywania pieniędzy. Ministerstwo Zdrowia nie ma takich sum. Żadne ubezpieczenie nie pokryje kosztów leczenia. Reklama dobrodziejstw jakie leki ABC przynoszą chorym na SM jest tak wielka, że ci chorzy używają wszelkich możliwych i niemożliwych środków i dróg, żeby upragniony lek zdobyć i zacząć leczenie którymkolwiek z nich.

Objawy uboczne, łącznie z nieprawidłowymi testami funkcji wątroby, nie wstrzymają leczenia. Raz zaczęte musi być kontynuowane bez względu na niebezpieczeństwo. Ci, którzy z ogromnym wysiłkiem własnym, rodziny czy znajomych zdobyli dostęp do leku, uważają się za wybranych i gotowi są zapłacić dodatkowym cierpieniem, nawet jeśli jest nim martwica skory. Wydawałoby się , że efekt placebo w tych warunkach powinien rosnąć bezgranicznie. Wielokrotnie wcale tak nie jest.
Oczekiwania chorych są nawet większe niż to co zapowiadają aktywnie reklamujący swoje leki producenci ABC. Rozczarowanie powstaje i rośnie proporcjonalnie do długu zaciąganego u krewnych czy przyjaciół, instytucji czy firm oraz innych źródeł funduszy. Stres psychiczny tych , którzy już dalej nie są w stanie zdobywać dodatkowych sum jest ogromny. Poczucie winy, "osoby wybranej" wśród innych, zwiększa ładunek stresowy.
Niektórzy chorzy twierdza, że w okresie brania interferonu maja mniej ogólnych zakażeń, które poprzednio zwykły prowadzić do zaostrzeń choroby. To jest zrozumiale. To jest tez bardzo ważne, ale czy trzeba płacić 10 tysięcy dolarów rocznie za to, żeby mięć mniej zakażeń?

Coraz więcej danych wskazuje na to, że w leczeniu IF beta aczkolwiek było zmniejszenie zapalnej aktywności choroby ponad 60% w ocenie MRI, nie było statystycznie znamiennych różnic w postępie objawów neurologicznych czy tez niesprawności obserwowanych w okresie 5cio letniego leczenia . Ciężar choroby wydaje się być niezależnym od procesu zapalnego. Długoterminowa prognoza w SM jest zależna od genetycznie uwarunkowanej zdolności usuwania toksycznych produktów stresu utleniania. Osoby z SM maja genetycznie uszkodzony proces odtruwania organizmu przy pomocy obecności i współdziałania genotypow transferazy glutationu S. (2)
Stres utleniania wynikający z zachwianej równowagi między powstawaniem wolnych rodników i obrony antyoksydantowej, prowadzi do nadutleniania tłuszczów i uszkodzenia tkanki przez prostanoidy pochodzące z nadutleniania kwasu arachidonowego, albo enzymatycznie poprzez drogę cyklooxygenazy (COX) (np. prostaglandyna -E2) albo przez nadutlenianie katalizowane wolnymi rodnikami np. izoprostany (8epi - prostaglandyny F2 alfa), powstające wewnątrz błon komórkowych i uwalniane w wolnej formie. Poziomy 8 epi prostaglandyny F2 alfa w płynie mózgowo rdzeniowym były stale podwyższone u chorych z definitywnym SM w porównaniu z płynem kontrolnym. Te prostaglandyny mogą uczestniczyć w procesie powstawania SM zwłaszcza, że jest korelacja miedzy poziomem 8epi PGF 2 alfa i stopniem niesprawności. To może udawadniać wpływ stresu utleniania na ta chorobę.(3)
Znaleziono znamienny wpływ interferonu beta - 1b na zmiany w enzymach wątrobowych (4) Wątroba obok nerek jest najważniejszym organem odtruwania .

Gdzie jest miejsce dla interferonów obecnie, zwłaszcza dla tych , którzy nie tylko nie maja systemu odtruwającego, ale których układ ekonomiczny nie daje wolnego dostępu do leków typu ABC?

Badania wyników leczenia IF wykazały , że jakość życia zależna od zdrowia (HRQOL), która obejmuje zdrowie fizyczne, psychiczne i umysłowe, przyjęta jako wynik tego leczenia nie wykazała żadnego pożytecznego wpływu w próbach z interferonem. Szereg badań wskazuje, że koszt w przeliczeniu na poprawę jakości życia przez jeden rok (QUALY) przy leczeniu interferonem jest bardzo wysoki w porównaniu z interwencjami terapeutycznymi w innych chronicznych chorobach i w gruncie rzeczy nie przyniósł żadnego pożytecznego efektu (5). Koszt QUALY przy leczeniu interferonem jest tak wysoki z powodu wysokiej ceny leku i skromnych efektów leczniczych. Źródła ekonomiczne mogłyby być zużyte bardziej efektywnie gdzieś indziej, np. na rehabilitacje (6)
" Stwardnienie Rozsiane 2000, krytyczny przegląd" prezentowany w maju 21 - 24 w Alghero, na Sardynii może pomóc w zrozumieniu dylematu. Podkreślano tam alarmujący wzrost nieprawidłowych rozpoznań SM (opartych na MRI), sięgających około jednej trzeciej tych rozpoznań. Patogeneza choroby oparta na nieprawidłowym pojęciu nie biorącym pod uwagę faktu, że " test immunologiczny określa pacjenta a nie chorobę" i , że specyficzna sekwencja mielinoklastyczna oraz rożne przebiegi kliniczne są zdeterminowane przez wrodzony zestaw genetyczny i historię immunologiczną chorego, w odpowiedzi na specyficzny początkowy atak immunologiczny". (7)
To przypomina mi dawną pracę, którą Charles Poser , autor kryteriów diagnostycznych w SM, uznał za ważną i opisującą wysokie miana przeciwciał przeciw rożnym wirusom u osób z SM i u ich bliźniąt. Te przeciwciała były zależne od zestawu genetycznego, a nie od obecności choroby, jej ciężkości czy innych charakterystyk. (8)

Z tej samej prezentacji z Sardynii pt "Leczenie profilaktyczne" pochodzi stwierdzenie "Wielu pacjentów bez objawów neurologicznych ma duże zmiany w MRI w kluczowych miejscach centralnego układu nerwowego". Nigdy nie zapomnę mego pacjenta, którego obraz mózgu w MRI z wieloma "dziurami" przypominał ser szwajcarski. Ten pacjent przyszedł do szpitala tylko z porażeniem nerwu promieniowego i wyszedł bez deficytu neurologicznego, po tygodniowej kuracji wysoką dawką dożylnie podanego solumedrolu. Cenie sobie zdanie Dra. Ch. Posera: "Obecna rekomendacja, że leczenie ma być zaczęte natychmiast po ustaleniu diagnozy SM i podawane nawet tym, którzy mieli tylko jeden epizod chorobowy, uważam za szczególnie trapiące".
W San Diego podczas 52 giego dorocznego zjazdu AAN, kwiecień 29 - maj 6, 2000 Gary Cutter, przedstawił "Prospektywne badania SM i ważność cenzury informowania (To czego nie wiesz może ci zaszkodzić !). Dr Cutter wskazał na to, że wnioski muszą być temperowane przez świadomość istnienia cenzury informacji". Więcej uwagi należy zwracać na kompletność danych i na wyniki leczenia tak długotrwałe, jak tez krótkotrwałe". Z tego samego zjazdu w San Diego zebrano wnioski w "New Frontiers in Neurology": " Pod koniec III fazy próby CHAMPS z IF beta 1a (30 microgramow) cotygodniowo początkowa krzywa powstawania klinicznie zdecydowanego SM zmniejszyła się o 43% ale później stała się równoległa do krzywej placebo, sugerując, że efekt leczniczy może nie być trwały". Badania ETOMS z małą dawka IF beta 1 a (22microgram) wykazały, że nie było wpływu leczenia na skale niesprawności (EDSS) a zmniejszenie zmian w obrazie MRI z gadolinium nie osiągnęło znamienności statystycznej. Dr R. Rudick stwierdził:"Zaczynamy znajdować, że terapia interferonami może być nieefektywna poza próg ciężkości choroby". Dr D. Goodkin powiedział, że beta interferon we wtórnie postępującym SM nie miał wpływu na podstawowy jej wymiar - postęp choroby. Badania SPECTRIM podsumowano:"Ku naszemu wielkiemu niezadowoleniu nie było zasadniczej różnicy w porównaniu z grupa placebo ani na początku ani na końcu pomiarów w stosunku do postępu choroby według EDSS" powiedziała Dr Hughs i dodała"SM powinno być leczone wcześnie, w okresie rzutu, aby można było osiągnąć efekt leczniczy". Zmniejszenie masy mózgowej obserwowano zarówno w grupie placebo jak w grupie leczonej. Pacjenci w badaniu MRI bez zmian dodatnich z kontrastem gadolinium, na początku próby wykazali trend do większego zaniku tkanki mózgowej na interferonie stwierdził Dr D. Miller. Natomiast podawanie glatirameru (GA) 27miu pacjentom, w ciągu 15 miesięcy leczenia, wywołało obrzęk węzłów chłonnych u 9ciu z nich. Ten obrzęk był związany z obecnością genów HLA B4 (DR53). Dr Windhagen podsumował: "że GA spowodował kliniczne objawy stymulacji immunologicznej podobnej jaka jest widziana w chorobach zakaźnych".(9)

Dodałabym od siebie, że obecnie większą uwagę należy zwrócić na reklamę leków, które po 5ciu latach ich podawania przynoszą rezultaty nie różniące się od efektu placebo. Niektóre przynoszą stymulacje układu immunologicznego podobną do rezultatów związanych z chorobami zakaźnymi, od których powinniśmy chronić chorych w pierwszym rzędzie. Jest tam tez działanie uszkadzające wątrobę, który to organ u osób z SM ma genetycznie uwarunkowane trudności w odtruwaniu organizmu z rodników tlenowych. Brak tegoż odtruwania prowadzi do niesprawności. To leczenie ma tez nie do wiary wysokie finansowe obciążenie ludzi, którzy tych pieniędzy za dużo nie maja. Prosta kalkulacja: 10 tysięcy dolarów pomnożoną przez 6 000 ( sześć nie sześćdziesiąt tysięcy ), tylko jedna dziesiąta populacji SM w Polsce, pozwoliłaby na budowę jeszcze jednego ośrodka rehabilitacji i pewnie zapewnić jego działanie przynajmniej na początku. Taka suma pozwoliłaby na leczenie chorych objawowo i ewentualnie użyć lęków, o których wiadomo, że dawały wyższy stopień poprawy, niż 60%. Jak Dr W. Sibley wyliczył, pacjenci poprawiali się klinicznie, a nie "tylko" w MRI: 75% po antykoagulantach, 80% z rehabilitacja fizyczna, 62% z lekami zwiększającymi ukrwienie, i 44% z witaminami. Całkowita poprawa była 66%. (10) 
I pozostaje jeszcze znany efekt placebo w SM sięgający powyżej 75%. (uwaga własna).
Chciałabym, aby zdrowy rozsadek wrócił do mego kraju i więcej takowego przychodziło ze Stanów Zjednoczonych, które zawsze były krajem marzeń dla Polaków i przykładem najlepszego myślenia oraz życia.

Wracając do interferonów, to T. Jock Murray, MD, neurolog i kierownik programu SM w Dalhousie Univ. w Nowej Szkocji przedstawił na  zjeździe neurologów 2001, w Chicago, wyniki dziesięcioletnich, niezależnych, badań efektów leczenia  interferonami SM w Kanadzie. Okazało się że leczenie to nie zatrzymuje postępu choroby ani nie zmniejsza stopnia niesprawności chorych.  Procent popraw równy był zero. Na podstawie tych badań jeszcze raz wynika, że leczenie SM interferonami jest nieopłacalne.

Piśmiennictwo:
1. Ch. Poser, Lancet 349, 1915, 1997
2. C.L.A. Mann i wsp. , Neurology 54, 3, 552, 2000
3. A. Greco i wsp., Neurology 53, 8, 1876, 1999
4. F. Dahlke i wsp., supplement Neurology, AAN 52 Annual Meeting Program, 54, 7, 3, PO5.013, 2000
5. H. Carton, Proceedings of Multiple Sclerosis 2000, Alghero, Sardinia, maj 21 - 25, 2000
6. RJ Swingler i wsp. jak powyżej
7. Ch. Poser jak powyżej
8. J. Woyciechowska, J. Clin. Immunol., 5, 7, 1985
9. G. Cutter, Update on Multiple Sclerosis, Medical Frontiers in Neurology, AAN 52 An. M. 2000
10. W. A. Sibley, Therapeutic Claims in Multiple Sclerosis, 1992
11. NR,Moore Heidi W., Neurology Reviews,10,1,33, 2002

Wyrazy uznania i podziękowania dla Prof. Ch. Posera M.D., FRCP, FRCPG, FRCPE za materiały źródłowe i za dodanie mi odwagi w napisaniu tej pracy a Dr B. Patzer za jej wsparcie i zachętę w sprawie wersji po polsku.

Andrew Weil, MD wykształcony w Harward University, prof. Medycyny Integralnej Uniwersyteu w Arizonie, wychowany przez matkę znającą zioła i zdrową kuchnię, napisał bardzo interesująca książkę "8 weeks to optimum health" ("Osiem tygodni do optymalnego zdrowia"). Ta książka zawiera wiele mądrych wskazówek i pozwala zwrócić uwagę czytelnika na ważność równowagi zachowanej w funkcji naszego organizmu, jako całości. To jedna z wielu lektur pomagająca odzyskać równowagę życiową i odzyskać sens naszego życia.
Takie lektury to nie lek na SM.
To sugestia zmiany trybu życia, sposobu myślenia, treści i ładunku emocjonalnego. To szansa dla osoby z SM.

Joanna Woyciechowska