Dubrovnik International Conference on Multiple Sclerosis
9-12 May, 2001, Dubrovnik, Chorwacja

Joanna Woyciechowska M.D., Ph.D,, Shelby Neurology, NC, USA

Przepuszczalność jelit i naczyń krwionośnych
w stwardnieniu rozsianym.
Co ją uruchamia i jak ją leczyć

Abstrakt

       Stwardnienie Rozsiane (SM) atakuje ludzi, którzy są genetycznie predysponowani i którzy mają to co Poser nazywa "cechą SM". Jest to podatność organizmu, która sama w sobie nie uszkadza systemu nerwowego. Uważa się, że jakiś inny czynnik uruchamia proces chorobowy, który prowadzi do zwiększenia przepuszczalności bariery krew mózg (BKM). Wtedy dopiero system immunologiczny kreuje atak na układ nerwowy. Ten uruchamiający czynnik, czy też te czynniki, które mogą być rożne w rożnych okresach są przedmiotem kontrowersji. Fenomen "mimikry molekularnej" może odgrywać ważną rolę w ustaleniu natury czynnika uruchamiającego, jego sposobu działania i punktu docelowego nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Wielokrotnie sugerowano, ze zakażenie może powodować ważną role w rozpoczęciu ataku na układ nerwowy. Aczkolwiek uwaga zawsze była zwracana na układ oddechowy jako źródło zakażenia, to zwiększona przepuszczalność ściany układu pokarmowego (UP), może w podobny sposób wpływać na układ immunologiczny. Zatem uogólniona, zwiększona przepuszczalność naczyń, również obejmująca BKM jak też ścian jelit może stanowić potencjalny mechanizm aktywujący SM.

* * * * *

       Osoby genetycznie predysponowane do SM nie muszą mieć aktywnej klinicznie choroby. Te osoby, które mają "cechę SM" wymagają dodatkowego czynnika aktywującego, immunologicznego stymulanta, żeby rozpoczął się aktywny proces chorobowy. Zwiększona przepuszczalność BKM jest też konieczna. Wynikające z tego obrzęk i zapalenie mogą, ale nie zawsze będą prowadziły do demielinizacji bez lub z uszkodzeniem aksonalnym czyli włókien nerwowych a nie
tylko ich osłonki mielinowej (1,2).
Przez szereg ostatnich lat główna uwaga nauki w SM była zwrócona na potencjalną rolę przyczynową zakażeń wirusowych. Szereg rożnych wirusów znajdowano w mózgach SM w formie cząstek wirusowych, zapisów RNA czy DNA oraz przeciwciał wirusowych w płynie mózgowo rdzeniowym lub w surowicy. Były one identyfikowane w rożnych tkankach w rożnych okresach choroby. Te wyniki na ogół nie mogły być potwierdzone przez innych badaczy. Koncept, że systemowe zakażenie wirusowe poza Ośrodkowym Układem Nerwowym (OUN) uruchamia odpowiedź przeciwko mielinie pozostaje najszerzej zaakceptowanym wytłumaczeniem przyczyny SM. Tylko zakażenia wirusowe ostre, przewlekłe czy ukryte były brane pod uwagę oprócz ostatnio dodanej do tej listy chlamydia jako możliwy czynnik uruchamiający atak immunologiczny(3, 4).
Klinicyści od dawna wiedzą, że każde zakażenie, nie tylko wirusowe, może zaostrzyć i pogorszyć objawy SM. Rożnego rodzaju stres w tym urazowy i psychiczny również były proponowane jako czynniki prowokujące nieprawidłową reakcję układu immunologicznego i kliniczne zaostrzenie( 5, 6). Przypuszczalny mechanizm postępu choroby w powoli postępującym SM, jest znacznie trudniej ustalić. Poser proponował, że raz zaczęty proces patogenetyczny może stać się samowystarczalnym błędnym kołem(7). Stres oksydatywny z powodu nadmiernej produkcji wolnych rodników także był sugerowany jako czynnik wpływający na niesprawność osób z SM(8).
U osoby z "cechą SM", BKM staje się bardziej przepuszczalna i komórki immunologiczne krzyżowo reagujące po stymulacji przechodzą z krwiobiegu do OUN. Te aktywne limfocyty , które początkowo były skierowane przeciwko czynnikowi zakaźnemu istniejącemu w innej części ciała, przekraczają BKM a przeciwciała i cytokiny, produkowane przez nie są teraz skierowane przeciw mielinie z powodu istniejącego fenomenu mimikry molekularnej(7). Ponieważ takie hipotezy nie tłumaczą przyczyny powstawania SM wystarczająco, może inne wyjaśnienia będą przydatne.

       Jedną z możliwości jest ta, że w SM jak w innych chorobach z autoagresji w tym choroby reumatyczne nieprawidłowy mechanizm immunologiczny zaczyna się nie tylko w układzie oddechowym jak to sugerował Sibley (3), ale też w innych częściach ciała. Atak immunologiczny może zaczynać się w układzie pokarmowym (UP) w wyniku lokalnego zakażenia innego niż wirusowe. UP mógłby być wiec też początkowym ogniwem w łańcuchowej reakcji prowadzącej do początku choroby jak też do jej zaostrzeń u osób z SM. Już poprzednio wykazano, że zwiększona przepuszczalność ściany jelit odgrywa rolę w chorobach reumatycznych (9). W "zespole przeciekających jelit" ( leaky gut syndrome) bezobjawowe zakażenie bakteriami, grzybami, czy pasożytami, te organizmy mogą przechodzić przez barierę jelito - krew do krwiobiegu i stymulować komórki układu immunologicznego, które z kolei będą wędrować do organu docelowego. W chorobach reumatycznych Candida, Klebsiella i inne czynniki patogenne były znalezione w obrębie stawów jak też i w stolcu chorych(10). Yacyshyn opisał podobne zmiany w UP osób z SM (11 oraz informacja ustna z laboratorium diagnostycznego Great Smoky).

       Ostatnie doniesienia Dosh'a i współpracowników podkreślają wysokiej klasy podobieństwo miedzy SM i cukrzycą typu I (cukrzycą młodzieńczą). Powszechne czynniki ryzyka środowiskowego łącznie z nieprawidłową odpowiedzią immunologiczną na mleko krowie zostały zidentyfikowane w obu tych chorobach. Badacze ustalili możliwość diety, która modyfikowałaby przebieg SM( 12, 13).

       Weiner(14) sugerował, a Patzer potwierdziła eksperymentalnie (15), ze doustne podawanie mieliny może mieć specyficzne działanie odczuleniowe w leczeniu SM. Czy takie podejście połączone z leczeniem objawowym i rehabilitacją nie byłoby w sumie najbardziej efektywne i klinicznie i ekonomicznie? Być może Robert Soll miał rzeczywiście rację wiele lat temu podkreślając znaczenie alergii pokarmowych w SM? (16). Dieta w SM może odgrywać znacznie większą rolę, niż to do tej pory przypuszczano (16,17). Może byłoby rozsądne zastosowanie w SM, konceptu Medycyny Funkcjonalnej, reguły 4R (remove, replace, reinoculate, and repair) usunąć, zamienić, podać, zreperować, podobnie jak to jest stosowane u osób z innymi chorobami przewlekłymi charakteryzującymi się nadmierną bakteryjną florą w UP i nienormalnym indeksem biologicznym (18).
Te myśli są warte dalszych badań w poszukiwaniu lepszego zrozumienia patogenezy SM i jego leczenia.
Nowe badania wskazują na ważne powiązania miedzy środowiskiem UP i zaburzeniami w innych, rożnych częściach ciała. Nie byłoby zaskoczeniem, że czynniki patogenne w jelitach mogą przekroczyć barierę jelita-krew i wedrzeć się do krwiobiegu, kiedy jelita przestają być ścianą ochronną pozwalającą na przechodzenie tylko małych cząstek substancji pokarmowych do krwiobiegu i trzymania większych cząstek łącznie z mikrobami w środku swego światła. Raz znalazłszy się w krwiobiegu te patogeny mogą stymulować immunologiczne reakcje, które jednocześnie prowadzą do zaburzeń neurologicznych typowych dla SM.

Literatura:

1. Poser C. The role of the blood brain barrier in the pathogenesis of Multiple Sclerosis. Multidisciplinary     approach     to Myelin     Diseases II. In Salvati S. ed. Multidisciplinary approaches to Myelin Diseases     II. New York: Plenum     Press,     New York,1994, 221 - 229.
2. Poser C. An Atlas of Multiple Sclerosis. Carnsworth, UK: Parthenon Publishing 1998
3. Sibley W, Bamford C, Clark K.Clinical viral infections and multiple sclerosis. Lancet. 1985;1:1313-5.
4. Hunter S, Hafler D. Ubiquitous pathogens: Links between infection and autoimmunity in MS?
    Neurology, 2000; 55, 164-5.
5. Poser C. Trauma to the central nervous system may result in formation or enlargement of multiple     sclerosis     plaques. Arch.     Neurol. 2000; 57,1074-7.
6. Arnason B. Mind Body interactions and disease. Proceedings of a Conference on Stress, Immunity and     Health sponsored  by the National Institutes of Health, 1995.
7. Poser C. The pathogenesis of multiple sclerosis. Cli. Neurosci. 1994; 2; 258-65.
8. Mann C. Davies M, Boggild J. et al: Gluthatione S-transferase polymorphisms in MS. Their relation to     disability. Neurology, 2000, 54, 552 -7.
9. Katz K, Hollander D. Intestinal mucosal permeability and rheumatological diseases, Bailliere's Clinical
    Rheumathology,1989, 3, 271 - 84.
10. Maki-Ikola O. & Granfors K. Salmonella triggered reactive arthritis. Lancet, 1992, 339, 1096-8.
11. Yacyshyn B, Meddings J, Sadowski D. et al. MS patients have peripheral blood CD4RO+B cells and        increased  intestinal permeability. Dig. Dis. Sci. 1996, 41, 2493 - 8.      
12. Winer S, Astsaturov I, Cheung R. Type I diabetes and multiple sclerosis patients target islet plus       central nervous        system        autoantigens. J. Immunol. 2001; 166: 2831 - 41.
13. Winer S, Astaturov I, Cheung R, et al. T cells of multiple sclerosis patients target a common       environmental  peptide that        causes encephalitis in mice. The J. Immunol, 2001; 166: 4751- 6
14. Weiner H, Mackkin G, Matsui M et al. Double-blind trial of oral tolerization with myelin antigens in        multiple sclerosis. Science. 1993, 259: 132-4.
15. Kwiatkowska - Patzer B, Baranowska B, Barcikowska - Litwin M. Suppression of experimental       allergic encephalitis in the rat by oral administration of spinal cord proteins hydrolysate. In       Neurochemistry ed. Teelken & Korf. New York: Plenum Press 1997; 7: 137 - 40.
16. Soll R, Grenoble P. MS Something can be done and you can do it. Chicago: Contemporary Books,       1984.
17. Ben-Shlomo Y, Smith G. Dietary fat & Multiple Sclerosis. Int. MS J, 1994; 1:61-7
18. Intestinal Permeability Assessment Application Guide and Interpretive Guidelines. In: Functional       Medicine       Resource       Manual. Asheville, NC: Great Smokies Diagnostic Laboratory, 2000:       G1-G20.

* * *

Pytania

1. Czy kliniczny proces SM może być sprowokowany przez inne czynniki niż wirusy?
2. Czy źródło zakażenia może być w innych częściach ciała łącznie z UP?
3. Czy alergie pokarmowe mogą być jednym z wielu immuno - stymulantów w SM?
4. Czy układ immunologiczny osoby z SM może być stymulowany przez rożne rodzaje stresu w tym      stres psychologiczny?
5. Czy początek ataku immunologicznego na mielinę może być rezultatem kombinacji rożnych      czynników?