Le Courrier de la Sclérose en plaques, Numéro 95, Avril 2003 (nr 95, kwiecień 2003)

Interferon beta : już 10 lat !
Profesor Etienne Roullet, CITESEP, Szpital Tenon, Paryż

W SM interferon ß narodził się 15 kwietnia 1993 roku, z chwilą opublikowania w przeglądzie "Neurology" artykułu Donalda Paty`ego (Vancouver, Kanada) sygnalizującego sukces pierwszej próby w formach SM, które występuje z przerwami (formes rémittentes). Od tego czasu upłynęło 10 lat, przeprowadzono potem inne próby terapeutyczne i napisano setki artykułów naukowych i lek ten stał się terapią odniesienia dla SM.

Co daje interferon (studia naukowe)

Interferon ß jest podstawową terapią skuteczną w formach SM, które rozwija się rzutami, bez względu na to czy są to czyste formy przerywane (formes rémittentes pures), formy progresywne,
w których dodatkowo występują rzuty czy "pierwsze wydarzenia demielinujące", to jest pacjenci, z wysokim ryzykiem rozwoju SM w krótkim czasie. 

Interferon ß zmniejsza częstotliwość rzutów i ogranicza ryzyko pojawienia się lub pogorszenia niepełnosprawności funkcjonalnej. Interferon ß nie jest skuteczny wobec niepełnosprawności tych pacjentów, u których choroba rozwija się progresywnie. Wskaźnik pacjentów, których choroba pozostawia w spokoju, bez rzutów, bez pogorszenia niepełnosprawności jest na pewno najsolidniejszym kryterium skuteczności i takim, który ma największe znaczenie dla pacjentów. Po roku terapii ten wskaźnik rośnie o 30 %, jak wskazuje przeprowadzone na zasadzie współpracy bardzo pragmatyczne studium, które ukazało się w lutym 2003 roku w przeglądzie "Lancet". Niepożądane efekty wywołane przez interferon ß są ograniczone i w sumie akceptowalne.

Jaka rzeczywista korzyść dla pacjentów ?
( Co z tego wynika w prawdziwym życiu ?)

We Francji niektórzy pacjenci (prawdopodobnie 20 do 30 % całości leczonych pacjentów w fazie, przejściowego ustąpienia objawów - rémittente) otrzymują obecnie interferon ß od 7 czy 8 lat i czują się dobrze. Ich choroba jest mniej ewolucyjna, niepełnosprawność funkcjonalna stabilna lub dyskretnie pogorszona natomiast efekty niepożądane są do zniesienia i terapia jest kontynuowana. Interferon jest więc terapią skuteczną. 

Z drugiej strony, inni pacjenci zatrzymali swoją terapię. Ten wskaźnik zatrzymania terapii wynosi ponad 30 % w czasie dwóch pierwszych lat. Wskaźnik osób bez rzutów wynosi zatem mniej niż 20 % po dwóch latach leczenia. Przyczyny zatrzymania terapii są różne. Może wchodzić w grę postrzeganie przez pacjenta jego terapii jako całkowicie nieskutecznej lub skutecznej tylko częściowo ale w powiązaniu z umiarkowanymi efektami niepożądanymi, które jednak nabierają coraz większego znaczenia albo związanej z obecnością przeciwciał anty-interferonowych. Niektórzy pacjenci mają "raczej mniej rzutów" lub ich rzuty wydają się mniej ostre. Odpowiedź (reakcja) na terapię podstawową (de fond), odpowiedź całkowita lub częściowa jest w istocie pojęciem o granicach dość niewyraźnych, nie jest pewne czy samo określenie "répondeur partiel" (częściowo odpowiadający) ma jakiś sens. Istnieje wtedy ryzyko, że będzie kontynuacja interferonu zamiast podjęcia terapii zastępczej potencjalnie bardziej skutecznej. 

Przypływ nowej wiedzy
(korzyści wtórne) 

Za przykładem la "Coupe de l`America 2007 (Zawody Ameryki), interferony ß dały początek dla nowego biegu, którego meta jest jeszcze odległa, ale którego uczestnicy są coraz liczniejsi i coraz lepiej przygotowani. Badacze, dzięki nim, nauczyli się lepiej rozumieć chorobę, jej dwa składniki, zapalenie i stratę aksonalną, jej różne formy, które zaczyna się móc szczegółowo analizować dzięki immunologii i genetyce a także lepiej słuchać pacjentów aby ustalić co się dla nich najbardziej liczy. Miejsce, jakie zajęła jakość życia, pojawienie się nowych skali ocen, mniej abstrakcyjnych, skoncentrowanych na pacjencie pozwolą lepiej zarysować realną korzyść nowych terapii. Aktualnie prowadzi się 200 prób terapeutycznych na świecie. (źródło :Międzynarodowa Federacja Stwardnienia Rozsianego).

Badania finansowane przez Ligę

SM rozpoczynające się u dziecka (Studium KIDMUS)
historia naturalna i czynniki towarzyszące ewolucji w kierunku niepełnosprawności
Dr Cristel Renoux, Służba Neurologii profesora Christina Confavreux, Szpital Neurologiczny , Lion, Stypendium 2001.

Stwardnienie rozsiane dotyka głównie młode osoby dorosłe i bardzo rzadko rozpoczyna się w dzieciństwie. Stąd było ono mało badane u dziecka i przeprowadzone studia objęły małą liczbę pacjentów. Dostępne dane są czasami sprzeczne szczególnie gdy dotyczą pierwotnego pojawienia się choroby i jej rozwoju. Tymczasem poznać historię naturalną jakiejś choroby i określić jej ewolucję jest rzeczą nieodzowną dla rozwijania ścieżek badań, szczególnie terapeutycznych. Znalezienie się na rynku nowych terapii potencjalnie aktywnych w SM narzuca więc potrzebę dobrego poznania historii choroby, u dziecka jak i u osoby dorosłej po to aby móc jak najlepiej wyselekcjonować pacjentów, którzy mogliby skorzystać z tych terapii.

Nowatorskie francuskie studium

Celem tego studium jest opisanie ewolucji stwardnienia rozsianego, które rozpoczęło się w wieku poniżej 16 lat u pacjentów, którzy byli pod opieką służb neurologii dla osób dorosłych i neuropediatrii.

Badani pacjenci pochodzą z centrów neurologii dla osób dorosłych, należących do sieci EDMUS 
(Europejska Baza Danych dla Stwardnienia Rozsianego) jak również z głównych służb neuropediatrii.

Pierwsze studium, które zostało zrealizowane dotyczyło wyłącznie pacjentów z liońskiej bazy danych stwardnienia rozsianego, stworzonej w 1976 roku. Ta baza danych zawiera informacje dotyczące wszystkich pacjentów dotkniętych stwardnieniem rozsianym, którzy byli badani przynajmniej jeden raz od 1957 roku w szpitalu Antiquaille a następnie w szpitalu Neurologicznym w Lyonie. Od 1990 roku i utworzenia sieci EDMUS te dane są zbierane w informatycznej i standardowej formie dostosowanej do programu EDMUS.

Aby lepiej poznać SM

Wszyscy pacjenci objęci studium byli pacjentami, u których stwardnienie rozsiane rozpoczęło się w wieku poniżej 16 lat.

Analiza dotyczyła 111 pacjentów, 80 kobiet (72,1 %) i 31 mężczyzn (27,9 %). Stanowili oni 
3,2 % całości liońskiej bazy danych. Przeciętny czas trwania choroby wynosił 18 lat.

Przeciętny wiek na początku choroby wyniósł 13,5 lat, bez względu na płeć. U dwudziestu trzech pacjentów (20,7 %) choroba rozpoczęła się w wieku poniżej 12 lat. Liczba kobiet dotkniętych w stosunku do liczby mężczyzn rosła wraz z wiekiem, w którym zaczęła się choroba. SM było początkowo cofające się przejściowo (rémittente) {rozwijające się rzutami}u 95,5 % pacjentów i progresywne od razu u 4,5 % z nich. Początkowymi symptomami były izolowane zapalenie nerwu ocznego (névrite optique isolée) u 21 pacjentów (18,9 %), uszkodzenie dróg długich (voies longues) u 29 pacjentów (26,1 %), uszkodzenie rdzenia kręgowego (tronc cérébral) u 22 pacjentów (19,8 %) oraz kombinacja symptomów u 39 pacjentów (35,1 %). 

Pierwsze symptomy

Przeciętny odstęp czasu między dwoma pierwszymi rzutami wyniósł 5 lat. Wyniósł on 8 lat u pacjentów młodszych niż 12 lat w chwili rozpoczęcia się choroby i 4 lata u starszych niż 12 lat odpowiednio. Przeciętna liczba rzutów wyniosła 2,2 w czasie dwóch pierwszych lat i 3,1 w okresie pierwszych pięciu lat. Pacjenci, u których choroba rozpoczęła się w wieku poniżej 12 lat mieli liczbę rzutów w okresie 2 i 5 pierwszych lat znacząco mniejszą niż pacjenci, u których choroba rozpoczęła się w wieku powyżej 12 lat. Czterdziestu dwóch pacjentów (39,6 %) z chorobą przejściowo cofającą się wykazało formę wtórnie progresywną po medianie 23 lat choroby.

I ich rozwój w czasie

Okres mediany między początkiem choroby i osiągnięciem poziomu 4 na skali niepełnosprawności DSS wyniósł 19,5 lat. Ten okres wyniósł 30 lat dla poziomu 6 i 34 lata dla poziomu 7. Okres między początkiem choroby i osiągnięciem poziomu niepełnosprawności 6 i 7 był znacząco dłuższy u osób, u których choroba rozpoczęła się w wieku poniżej 12 lat.

Wiek w chwili początku choroby, okres między 2 pierwszymi rzutami i ewolucja wtórnie progresywna były czynnikami związanymi z ewolucją do niepełnosprawności na poziomie 6 w skali DSS. 

Do analizy większej liczby danych

Kolekcjonowanie i sprawdzanie ważności danych w innych centrach francuskiej sieci EDMUS, co odbywa się aktualnie, powinno zakończyć się w najbliższych miesiącach. Następnie rozpocznie się analiza tych danych. Mamy nadzieję na zgromadzenie informacji dotyczących 500 pacjentów. Studium to pozwoli dokładniej określić cechy charakterystyczne SM, które rozpoczyna się u dziecka i sprecyzować ewentualne różnice w stosunku do SM rozpoczynającego się u osoby dorosłej. 

Aby postawić właściwą diagnozę

Pozwoli ono również ustalić czy niektóre czynniki związane są z większym ryzykiem rozwoju w kierunku niepełnosprawności czy przeciwnie sprzyjają one łagodnej ewolucji choroby. Lepsza znajomość SM u dzieci jest potrzebna aby lepiej przystosować opiekę do potrzeb tych młodych pacjentów a nie wzorować ją na opiece nad pacjentami dorosłymi. Informacje uzyskane z tego studium mogłyby ułatwić diagnozę tej choroby u dziecka, pomóc lekarzom podejmującym się opieki nad tymi pacjentami przewidzieć lepiej jej rozwój i w ten sposób wybrać pacjentów, którzy potrzebują wczesnej terapii, z opieką dobrze przystosowaną do wieku dziecka.

Cechy charakterystyczne i początkowy rozwój u 111 pacjentów dotkniętych SM, które rozpoczęło się w wieku poniżej 16 lat

 

Czas trwania choroby	Lata
Średnia *	18,3 (13,3)
Mediana	15,5
Uszeregowanie	(od-do) 0-58,9

 

Wiek na początku choroby	Lata
Średnia *	13,5 (2,42)
Mediana	14,4
Uszeregowanie	(od-do) 5,6-16

 

Rozwój na początku SM	ilość %
Cofające się przejściowo (rémittente)	106 (95,5)
Progresywne od początku	5 (4,5)

 

Początkowe symptomy	ilość (%)
Izolowane zapalenie nerwu ocznego  (Névrite optique isolée)	21 (18,9)
Izolowane uszkodzenie dróg długich (Atteinte isolée des voies longues)	29 (26,1)
Izolowane uszkodzenie rdzenia kręgowego (Atteinte isolée du tronc cérébral )	22 (19,8)
Kombinacja symptomów lub inne	39 (35,1)

* średnia ± odchylenie standardowe 

***

List neurologa do lekarza zajmującego się pacjentem
Dr ClaireGiannesini CITESEP, Centre `Investigations, de Traitements et d`Etude de la SEP, Szpital Tenon, Paryż

Uwaga : W pierwszej kratce lektury poświęconej tematowi "Jak czytać sprawozdanie MRI" ( patrz Courrier de la SEP" no 93 z października 2002 roku) teraz następuje kolejna część poczty medycznej dotycząca pacjentów dotkniętych SM, to jest list neurologa do lekarza leczącego pacjenta.

Dr Z....
Neurolog 5 marzec 2003

Pan doktor B

Drogi Kolego, 

Przyjąłem na konsultację Pana pacjentkę, Panią X.

W wieku lat 30 lat, nie ma ona szczególnych osobistych czy rodzinnych antecedencji. Wystąpił u niej półtora roku temu w czasie kilku dni niedowład czterech kończyn związany ze znakiem Lhermitte. Ze względu na charakter symptomów mało kłopotliwych oraz samorzutnym wyzdrowieniu nie skonsultowała ona lekarza wiążąc te symptomy ze stresem i ze zmęczeniem.

Ostatnie wydarzenie, to jest pozagałkowe zapalenie prawego nerwu ocznego spowodowało większy stopień niepełnosprawności, ponieważ ostrość widzenia w ciągu 3 dni była prawie żadna. Ta diagnoza została postawiona przez doktora Y oftalmologa i pani X była hospitalizowana w celu leczenia dużą dawką metyloprednisolonu (bolus de méthyloprednisolone), całkowite wyleczenie nastąpiło w ciągu dwóch tygodni.

Dzisiaj badanie neurologiczne jest quasi normalne, poza dyskretnym zmniejszeniem czucia wibracji w dolnych członkach, następstwo pierwszego rzutu rdzeniowego (poussée médullaire).

MRI mózgowe uwidacznia kilka uszkodzeń substancji białej zgodnych z uszkodzeniami demielinującymi.

Zważywszy te dwa epizody neurologiczne i MRI można potwierdzić diagnozę stwardnienia rozsianego. Na temat diagnozy, rozwoju choroby i leczenia długo rozmawialiśmy z panią X. Biorąc pod uwagę okres między dwoma rzutami, mniejszy niż dwa lata, jest wskazane aby rozpocząć podstawowe leczenie interferonem beta albo octanem glatirameru. Pani X została poinformowania o różnych warunkach podawania tych leków i ich działaniach ubocznych i musi się nad tym zastanowić.

Ten okres, który następuje po diagnozie jest zawsze trudny i jestem do pana dyspozycji aby przyjąć szybko tę pacjentkę na konsultację, jeżeli taka będzie potrzeba, nawet tylko po to aby odpowiedzieć na jej pytania.
Doktor Z.........

Antecedencje rodzinne

SM jest chorobą nabytą, o nieznanym pochodzeniu gdzie w grę wchodzą predyspozycja genetyczna i czynniki związane z otoczeniem. Ryzyko związane z SM jest większe kiedy krewny 1go stopnia jest dotknięty SM ale ryzyko absolutne pozostaje słabe (patrz fiszka niebieska nr 27 "Hérédité et sclérose en plaques"(dziedziczność i stwardnienie rozsiane) styczeń 2002 r.) 

Niedowład, znak Lhermitte (Paresthésies, signe Lhermitte)

Niedowład : anormalne odczucia (mrowienie, oparzelizna, wibracje itp.) związane są z zaburzeniami przewodzenia w drogach czucia (les voies de la sensibilité), najczęściej na poziomie rdzenia kręgowego.

Znak Lhermitte : niedowład członków i kręgosłupa, wywołane przez zgięcie szyi (flexion du cou): ten symptom wiąże się z podrażnieniem dróg przewodzenia czucia na poziomie rdzenia kręgowego szyjnego (moelle épiniere cervicale).

Rzuty, stres, zmęczenie

Stres i zmęczenie są stanami bardzo częstymi i zdarza się, że pacjenci przypisują im swoje symptomy. Związek między stresem a rzutami jest przedmiotem dyskusji : możliwe, że sytuacje którym towarzyszy duże napięcie psychologiczne mogą wywołać rzut. 

85 % pacjentów dotkniętych SM ma chorobę rozwijającą się rzutami, określaną jako forma cofająca się przejściowo (rémittente). Rzut związany jest z nowymi symptomami neurologicznymi lub pogorszeniem się symptomów wcześniej istniejących, w czasie ponad 24 godzin, nie współistniejącymi z jakąś infekcją/ czy gorączką. 

Rzut może być wyrazem jednego tylko uszkodzenia i nazywany jest mono-symptomatycznym albo szeregu równoczesnych uszkodzeń i określany jest jako wielo- symptomatyczny. Najczęstszymi symptomami są zaburzenia czucia i zaburzenia widzenia, typu zapalenia nerwu wzrokowego. Więcej informacji na temat rzutów : patrz "Courrier de la SEP" nr 76, kwiecień 1998 i Fiszka niebieska nr 27, październik 2002 r.).

Zapalenie nerwu wzrokowego

Zapalenie nerwu wzrokowego wiąże się z powstaniem płytki na drodze przebiegu nerwu wzrokowego, odpowiedzialnej za zmniejszenie ostrości widzenia oka, czemu często towarzyszą bóle. Diagnozę stawia oftalmolog. Odzyskanie widzenia następuje w okresie kilku tygodni, zwykle po leczeniu kortykoidowym (metyloprednisolon, dożylnie w jednej dużej dawce "en bolus") najczęściej bez następstw (w 95 % przypadków). Zapalenie nerwu wzrokowego jest pierwszym symptomem SM w przybliżeniu w 25 % przypadków.

MRI, uszkodzenia demielinujące

Patrz "Courrier de la SEP" nr 79 - kwiecień 1999 i nr 93 - październik 2002.

Kryteria diagnozy i warunki informowania pacjenta

Diagnoza SM opiera się na ujawnieniu co najmniej dwóch rzutów w odstępach czasowych : mówi się o rozproszeniu w przestrzeni i w czasie. Wcześniejsze rzuty mogą być stwierdzone przez lekarza w czasie przesłuchania lub przez badanie w przypadku anomalii milczenia pacjenta. Niektóre rzuty są mało uciążliwe lub cofają się spontanicznie i szybko, stąd są lekceważone przez pacjenta, jak w tym przypadku, gdy mrowienie rąk i nóg stanowiło pierwszy rzut. MRI mózgu wspomaga diagnozę.

Jeżeli był tylko jeden rzut, diagnoza SM może być tylko domniemana ; brak jest wtedy rozproszenia w czasie, a więc drugiego rzutu. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego drugiego rzutu, to jest ryzyko SM po pierwszym wydarzeniu, może być szacowane jako słabe, średnie lub duże w zależności od wyników MRI mózgowego, wywołanych potencjałów i punkcji lędźwiowej.

Jest oczywiście trudno postawić diagnozę SM po pierwszym rzucie, ponieważ diagnoza nie ma pewnych podstaw a tylko jest możliwa lub prawdopodobna. Z tego względu lekarz może przyjąć różną postawę : mówić o wydarzeniu zapalnym, to jest ograniczyć się do diagnozy mechanizmu ataku neurologicznego lub wspomnieć z własnej woli lub na prośbę pacjenta o możliwości rozwoju SM. Podejście zmierza w kierunku coraz wcześniejszego ogłoszenia diagnozy SM lub jego ryzyka (patrz nowe kryteria SM w "Courrier de la SEP" nr 90, styczeń 2002 r.).

Terapia podstawowa (Traitement de fond) 

Należy wziąć pod uwagę leczenie podstawowe z chwilą gdy miały miejsce dwa rzuty w okresie krótszym niż dwa lata. Wybór leku, który będzie zaproponowany zależy od wielu czynników i wymaga dokładnej oceny ze strony neurologa, któremu może pomóc opinia wyspecjalizowanego Centrum. Skuteczność tych leków jest podobna, ale sposoby i rytm ich podawania oraz ich działania uboczne różnią się. Wybór leczenia musi być dokonany w całkowitym uzgodnieniu z pacjentem. Decyzja o leczeniu czasami następuje szybko po ogłoszeniu diagnozy (jak tutaj) i trzeba umieć dać czas pacjentowi.