dr Adam Czapliński, Bazylea (Szwajcaria)
Ostatnie miesiące przyniosły ożywienie toczącej się już od dłuższego czasu dyskusji na temat efektywności i celowości tzw. wczesnego leczenia stwardnienia rozsianego.
Przyczyniło się do tego z jednej strony opublikowanie we wrześniu 2000r. w "New England Journal of Medicine" wyników badań amerykańskiej grupy badającej efekt leczenia rekombinowanym interferonem IFNB-1 A grupy tzw. pacjentów ryzyka, z drugiej zaś strony udostępnienie, na razie tylko w formie doniesień kongresowych, rezultatów prac zajmującej się tą samą problematyką grupy europejskiej skupionej wokół prof. G. Comi z Mediolanu.
W niniejszym artykule autor przedstawia i analizuje wyniki tych prac.
W przypadku obu grup badawczych w centrum zainteresowania znaleźli się pacjenci, którzy przebyli pierwszą manifestację choroby, tzn. pacjenci, których według opisywanych już przeze mnie poprzednio kryteriów Posera nie można jeszcze formalnie zaliczyć do grupy chorych na SM, a co najwyżej do tzw. grupy ryzyka.
Ta właśnie grupa chorych była już wcześniej przedmiotem wielu badań. Interesowano się głównie tym, jak duże jest wśród tych pacjentów prawdopodobieństwo rozwinięcia pełno objawowego, tzn. zgodnego z kryteriami diagnostycznymi Posera, stwardnienia rozsianego i jakie parametry diagnostyczne bądź kliniczne mogą być prognostycznie istotne dla określania tego właśnie prawdopodobieństwa.
Weinshenker (1997) wskazał potencjalnie niekorzystną rolę prognostyczną niektórych czynników demograficznych i klinicznych. Należą do nich np. męska płeć, początek choroby w starszym wieku, niepełna remisja objawów pierwszego rzutu/manifestacji choroby czy duża (większa niż 5) częstotliwość rzutów w pierwszych dwóch latach trwania choroby.
O ile prognostycznie korzystny jest monoobjawowy początek choroby (np. wyłącznie pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego czy parestezje), o tyle początek wieloobjawowy, czy też wystąpienie objawów móżdżkowych w ramach pierwszej manifestacji uchodzą za prognostycznie mniej korzystne.
O`Riordan (1998) analizował też prognostyczną rolę zmian MRJ u pacjentów z pierwszą, monoobjawową manifestacja choroby (więcej na ten temat w poprzednim artykule). Otoz o ile w pierwszym badaniu MRJ, wykonanym w trakcie klinicznej manifestacji choroby, nie stwierdzono patologicznych zmian to po 10 latach obserwacji tylko 11% chorych z tej grupy rozwinęło tzw. pełnoobjawowe stwardnienie rozsiane. Jeśli natomiast już w początkowym badaniu rezonansem widoczne były zmiany o charakterze zapalno-demielinizacyjnym, to aż 83% pacjentów z tej grupy rozwinęło w trakcie 10-letniej obserwacji stwardnienie rozsiane zgodne z kryteriami Posera. W grupie z początkowo normalnym MRJ po 10 latach tylko 19% pacjentów wykazywało niekorzystny (>3 punkty) wskaźnik EDSS, zaś w grupie z patologicznym MRJ było ich aż 65%.
Jak widać prawdopodobieństwo rozwinięcia pełnoobjawowego sclerosis multiplex jest w przypadku pierwszych objawów i pozytywnego wyniku badania MRJ bardzo wysokie. Zasadne wydawało się więc podjęcie próby wczesnego leczenia immunomodulacyjnego pacjentów z tej grupy mimo, że nie można ich było zaliczyć jeszcze do grupy chorych na SM.
Zadania tego podjęły się dwie grupy; jedna rekrutująca głównie pacjentów amerykańskich (CHAMPS) i druga europejska (ETOMS) kierowana przez profesora Comiego z Mediolanu.
CHAMPS: (Controlled High Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention
Study)
W badaniach tych wzięło udział 383 pacjentów w wieku od 18-50 lat. Kobiety stanowiły 75% grupy chorych. Warunkiem włączenia do badań było stwierdzenie pierwszej monoobjawowej manifestacji choroby (tzn. wystąpienie np. pozagałkowego zapalenia nerwu wzrokowego, bądź izolowanych objawów rdzeniowych, z pnia mózgu czy móżdżkowych). Drugim kryterium był patologiczny wynik badania MRJ (co najmniej dwa ogniska w sekwencji T2).
Po wystąpieniu pierwszych objawów wszyscy pacjenci leczeni byli wysokimi dawkami dożylnych kortykosterydów, a następnie podzieleni na liczącą 190 chorych grupę placebo i 193-osobową grupę, która przewidziana została do leczenia interferonem IFNB-1A (30 mcg preparatu Avonex, podawanego 1 raz tygodniowo w iniekcji domięśniowej). Średni okres między wystąpieniem pierwszych objawów a rozpoczęciem leczenia interferonem lub podania placebo wyniósł 20 dni. W grupie placebo 32% pacjentów z różnych powodów nie ukończyło 24-miesięcznego okresu obserwacji, w grupie interferonowej było ich 36%.
Jako cel badań przyjęto określenie prawdopodobieństwa rozwinięcia pełnoobjawowego stwardnienia rozsianego w obu grupach, oczekując statystycznie znamiennego zmniejszenia tego ryzyka w grupie leczonej interferonem. O ile w grupie otrzymującej placebo po 24 miesiącach obserwacji u 38% pacjentów można było stwierdzić pelnoobjawowe SM (kierowano się tu kryteriami zbliżonymi do kryteriów diagnostycznych Posera), o tyle w grupie leczonej interferonem po dwóch latach odsetek ten wyniósł 21%. Można by na te dwie liczby spojrzeć pod innym kątem i porównawszy bezwzględne liczby chorych w obu grupach powiedzieć, że terapia IFNB 1-A przyczyniła się do redukcji prawdopodobieństwa rozwinięcia pełnoobjawowego SM o 44%.
ETOMS: (Early Treatment of MS):
Wyniki badań europejskich nie zostały jeszcze opublikowane i mimo tego, że były już prezentowane na kongresach, należy poczekać na ich oficjalne udostępnienie. Nie jest jednak tajemnicą, że nie odbiegają zasadniczo od przedstawionych powyżej wyników amerykańskich. Badaniami objęto 308 pacjentów - po 154 w grupie placebo i w grupie leczonych interferonem IFNB-1A (22 mcg preparatu Rebif, podawanego 1 raz w tygodniu podskórnie). Procentowy odsetek kobiet był podobny w grupie placebo (66%) i w grupie leczonej interferonem (61%), co istotne dopuszczono tu do udziału w badaniach pacjentów z prognostycznie mniej korzystną wieloobjawową pierwszą manifestacją choroby (odpowiednio 29 i 25% w obu grupach). Średni czas między wystąpieniem pierwszych objawów, a podaniem placebo bądź interferonu wyniósł w odróżnieniu od grupy CHAMPS aż 79 dni, a tylko 70% chorych leczonych było w rzucie kortykosterydami. Upraszczając, można by więc powiedzieć, że sytuacja wyjściowa odnośnie przewidywanego naturalnego przebiegu choroby była, w świetle dotychczas znanych faktów, nieco gorsza w grupie ETOMS. Dlatego tez wynik tych badań (34% pacjentów leczonych interferonem rozwinęło po dwóch latach pełnoobjawowe SM, dla porównania 21% w grupie leczonej interferonem w badaniach CHAMPS) należy interpretować raczej w świetle tych wyjściowych założeń - różnych w obu grupach, a nie w kategoriach skuteczności stosowanych preparatów.
Jakie wnioski płyną z tych badań?
Wykazano, po raz kolejny korzystny wpływ działania rekombinowanych interferonów w stwardnieniu rozsianym, tym razem na przykładzie chorych zaliczanych do tzw. grup ryzyka.
Z jednej strony statystycznie znamiennie niższy był procentowy odsetek pacjentów rozwijających pełnoobjawowe SM w grupie leczonych w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo, z drugiej strony wykazano, że czas miedzy pierwszą a drugą manifestacją choroby tzn. czas miedzy pierwszymi objawami a rozwinięciem pelnoobjawowego stwardnienia rozsianego, był w grupie leczonych znamiennie dłuższy niż u pacjentów przyjmujących placebo - 251 dni w grupie placebo w porównaniu z 533 dniami w grupie przyjmującej interferon (ETOMS). Godne uwagi są też analizy subklinicznych czynników aktywności choroby, w tym przypadku parametrów MRJ. Tu różnice między pacjentami leczonymi interferonem i otrzymującymi placebo były wyraźniejsze na korzyść tych pierwszych. W grupie CHAMPS stwierdzono np., że u chorych otrzymujących interferon doszło po 18 miesiącach do 91%-ej redukcji objętości ognisk T2 i 67%-ej redukcji liczby ognisk cieniujących, oczywiście zawsze w odniesieniu do grupy pacjentów przyjmujących placebo.
Można oczywiście dyskutować, czy osiągnięte wyniki spełniły oczekiwania? Moim zdaniem efekty leczenia pozostały nieco w tyle za spodziewanymi rezultatami, co niewątpliwie zwłaszcza w realiach polskiej służby zdrowia nie ułatwi podejmowania decyzji o wczesnym leczeniu interferonami chorych z podejrzeniem choroby. Chciałbym jednak podkreślić, że nawet w wysoko rozwiniętych krajach europejskich, w których aspekty ekonomiczne nie stoją przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu odpowiedniego leczenia na pierwszym miejscu, wczesne leczenie SM interferonami jest w świetle przedstawionych badań ciągle jeszcze przedmiotem licznych dyskusji.
Niewątpliwym sukcesem obu prac jest podważenie przekonania o tym, ze interferony tracą w trakcie leczenia swoją skuteczność - wyniki obu grup badawczych zdają się nie potwierdzać tej teorii. Niższy niż przypuszczano jest też odsetek chorych rozwijających tzw. przeciwciała neutralizujące - wynosi on zaledwie 1-2% (CHAMPS).
Kolejne badania nad skutecznością immunomodulatorów w stwardnieniu rozsianym powinny odpowiedzieć na wiele pytań. Być może precyzyjniejsze określenie tzw. grup ryzyka, które należałoby leczyć już po wystąpieniu pierwszych objawów, np. w ściślejszej zależności od parametrów MRJ, wyższe dawki stosowanych interferonów bądź nowe formy ich aplikacji będą kluczem do poprawienia efektywności stosowanego leczenia i osiągnięcia tak oczekiwanego przełomu w leczeniu tej choroby.
Adam Czapliński